Preview

Российский иммунологический журнал

Расширенный поиск

Патогенетическое значение точечных мутаций гена ТР53 при острых миелоидных лейкозах взрослых

https://doi.org/10.46235/1028-7221-264-PVO

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – оценка патогенетической значимости мутаций гена TP53 у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ). Клиническое наблюдение проведено на 114 пациентах с ОМЛ на базе Свердловской областной клинической больницы № 1 (г. Екатеринбург), из них 56 – мужчины, 58 – женщины. Средний возраст обследованных составлял 53,3±2,8 лет.
Морфологически диагноз «ОМЛ» во всех случаях был предварительно верифицирован в специализированных лабораториях с использованием стандартных цитологических, цитохимических, иммунофенотипических, гистологических и иммуногистохимических методик. В исследование были включены следующие варианты ОМЛ: М0 – 5, М1 – 9, М2 – 47, М2базо – 3, М2эо – 2, М3 – 8, М4 – 25, М4эо – 3, М5 – 3, М6 – 4, М7 – 1, острый миелофиброз – 1, бластная плазмацитоидная дендритоклеточная опухоль – 2. Исследовали пробы периферической крови и аспиратов костного мозга пациентов. Все образцы протестированы на наличие молекулярных повреждений экзонов 4-11 гена ТР53. Кроме того, 81 проба, в том числе 22 – ОМЛ с нормальным кариотипом и 23 – с неуточненным, были обследованы на наличие мутаций гена NPM1 молекулярно-генетическим и иммуногистохимическим методами. Секвенирование кДНК осуществлялось на автоматическом генетическом анализаторе по прямой и обратной последовательностям. Обработка результатов секвенирования осуществлялась с использованием программы MEGA Х на основе статистической гипотезы, что они могут быть описаны биномиальным распределением. Проверка статистической гипотезы проведена с использованием точного критерия Фишера и χ2.
По результатам цитогенетического и ПЦР-исследований благоприятный прогноз определялся в 25 наблюдениях (21,9%), промежуточный – в 24 (21,1%), неблагоприятный – 33 случая (28,9%). В 32 пробах (28,1%) методами стандартной цитогенетики и ПЦР в реальном времени выявить генетические аномалии не удалось, соответственно, вариант прогноза у таких больных оказался не уточнен.
Миссенс-мутации ТР53 были представлены транзициями C292T, A377G, A659G, C817T (4 случая) и трансверсиями C569G, G733T, G841C (3 случая), также определялись синонимичные замены A639G (1,8%) и C891T (0,9%) по третьей позиции кодона, не имевшие патогенетического значения. В одной пробе (0,9%) определялась делеция тимидина в позиции 645 кодирующей последовательности, приводящая к синтезу укороченного мутантного белка. Все вышеуказанные мутации локализовались в области ДНК-связывающего домена. Также в одном наблюдении (0,9%) выявлена тандемная дупликация протяженностью 19 оснований в 960 позиции кодирующей последовательности NLS-домена белка, располагающаяся на сайте ацетилирования. Несинонимичная трансверсия C215G, являвшаяся полиморфным вариантом гена, определялась в 94 пробах (82,5%). Клинически все TP53-позитивные ОМЛ характеризовались неблагоприятным прогнозом и первичной резистентностью опухоли к стандартной полихимиотерапии. Средний возраст таких больных составил 63,0±5,4 лет, что достоверно выше, чем в среднем по выборке. Средняя длительность наблюдения равнялась 3,1±0,9 месяца.

Об авторах

А. В. Виноградов
Министерство здравоохранения Свердловской области; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
Россия

Виноградов Александр Владимирович - к.м.н., главный терапевт; врач-гематолог, соискатель

620014, г. Екатеринбург, ул. Вайнера, 34б

Teл.: 8 (919) 438-92-33



А. В. Резайкин
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
Россия

к.м.н., доцент кафедры медицинской физики

г. Екатеринбург



Д. В. Литвинова
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
Россия

клинический ординатор

г. Екатеринбург



А. Н. Лобода
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
Россия

студент

г. Екатеринбург



С. В. Сазонов
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»; ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»
Россия

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гистологии; заместитель директора по науке

г. Екатеринбург



А. Г. Сергеев
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
Россия

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии

г. Екатеринбург



Список литературы

1. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах // Российский онкологический журнал, 2013, № 4. С. 34-35. [Vinogradov A.V. Technology development of CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 gene mutations detection during acute myeloid leukemia. Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Oncology, 2013, no. 4, pp. 34-35. (In Russ.)]

2. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Изотов Д.В., Сергеев А.Г. Применение технологии прямого автоматического секвенирования для детекции мутаций генов ASXL1, DNMT3A, FLT3, KIT, NRAS, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с неуточненным кариотипом // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2016. № 4. С. 38-51. [Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Izotov D.V., Sergeev A.G. ASXL1, DNMT3A, FLT3, KIT, NRAS, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia with unspecified karyotype using direct sequencing technique. Vestnik Uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Journal of Ural Medical Academic Science, 2016, no. 4, pp. 38-51. (In Russ.)]

3. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Салахов Д.Р., Сергеев А.Г. Бластная плазмацитоидная дендритоклеточная опухоль: опыт диагностики и лечения в Свердловском областном онкогематологическом центре // Российский иммунологический журнал, 2017. Т. 11, № 2. С. 110-114. [Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Sazonov S.V., Salakhov D.R., Sergeev A.G. Blastic plazmatsitoids dendritocell tumour: experience of diagnostics and treatment in the Sverdlovsk regional oncohematological center. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2017, Vol. 11, no. 2, pp. 110-114. (In Russ.)]

4. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г.. Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15-45 лет // Гены и клетки, 2018. Т. 14, № 3. С. 70-74. [Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Sazonov S.V., Sergeev A.G. Clinical and pathological features DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 and WT1 genes mutations detection in acute myeloid leukemia patient aged 15-45 years old. Geny i kletki = Genes and Cells, 2018, Vol. 14, no. 3, pp. 70-74. (In Russ.)]

5. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., Иощенко С.Е., Сергеев А.Г. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2013. № 4. С. 124-127. [Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Salakhov D.R., Ioschenko S.E., Sergeev A.G. Сomparative analysis of NPM1 gene mutations detection results using sequencing and immunohistochemical technique. Vestnik Uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Journal of Ural Medical Academic Science, 2013, no. 4, pp. 124-127. (In Russ.)]

6. Hainaut P., Pfeifer G.P. Somatic TP53 mutations in the era of genome sequencing. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2016, Vol. 6, no. 11, pii: a026179. doi: 10.1101/cshperspect.a026179.

7. Herold T., Rothenberg-Thurley M., Grunwald V.V., Janke H., Goerlich D., Sauerland M.C., Konstandin N.P., Dufour A., Schneider S., Neusser M., Ksienzyk B., Greif P.A., Subklewe M., Faldum A., Bohlander S.K., Braess J., Wörmann B., Krug U., Berdel W.E., Hiddemann W., Spiekermann K., Metzeler K.H. Validation and refinement of the revised 2017 European LeukemiaNet genetic risk stratification of acute myeloid leukemia. Leukemia, 2020. doi: 10.1038/s41375-020-0806-0.

8. Huang R., Liao X., Li Q. Identification of key pathways and genes in TP53 mutation acute myeloid leukemia: evidence from bioinformatics analysis. OncoTargets Ther., 2017, Vol. 11, pp. 163-173.

9. Hunter A.M., Sallman D.A. Current status and new treatment approaches in TP53 mutated AML. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2019, Vol. 32, no. 2, pp. 134-144.

10. Kumar S., Stecher G., Li M., Knyaz C., Tamura K. MEGA X: Molecular evolutionary genetics analysis across computing platforms. Mol. Biol. Evol., 2018, Vol. 35, no. 6, pp. 1547-1549.

11. Leroy B., Girard L., Hollestelle A., Minna J.D., Gazdar A.F., Soussi T. Analysis of TP53 mutation status in human cancer cell lines: a reassessment. Hum. Mutat., 2014, Vol. 35, no. 6, pp. 756-765.

12. Li V.D., Li K.H., Li J.T. TP53 mutations as potential prognostic markers for specific cancers: analysis of data from The Cancer Genome Atlas and the International Agency for Research on Cancer TP53 Database. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2019, Vol. 145, no. 3, pp. 625-636.

13. Wang X., Sun Q. TP53 mutations, expression and interaction networks in human cancers. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 1, pp. 624-643.

14. Welch J.S. Patterns of mutations in TP53 mutated AML. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2018, Vol. 31, no. 4, pp. 379-383.


Для цитирования:


Виноградов А.В., Резайкин А.В., Литвинова Д.В., Лобода А.Н., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Патогенетическое значение точечных мутаций гена ТР53 при острых миелоидных лейкозах взрослых. Российский иммунологический журнал. 2020;23(2):195-202. https://doi.org/10.46235/1028-7221-264-PVO

For citation:


Vinogradov A.V., Rezaykin A.V., Litvinova D.V., Loboda A.N., Sazonov S.V., Sergeev A.G. Pathogenetic value of TP53 point mutations in adult acute myeloid leukemia patients. Russian Journal of Immunology. 2020;23(2):195-202. (In Russ.) https://doi.org/10.46235/1028-7221-264-PVO

Просмотров: 31


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1028-7221 (Print)