Preview

Российский иммунологический журнал

Расширенный поиск

Полиморфизмы гена гамма-глутамилгидролазы – еще одна из возможностей предположить ответ на метотрексат при ревматоидном артрите

https://doi.org/10.46235/1028-7221-333-GHG

Полный текст:

Аннотация

Современная стратегия лечения ревматоидного артрита сформулирована в рамках концепции Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) «Лечение до достижения цели». Препаратом первой линии, позволяющим достичь ремиссии и предупредить деструктивные изменения в суставах, признан метотрексат, назначаемый как можно раньше при постановке диагноза ревматоидного артрита. Многолетний клинический опыт работы с метотрексатом позволил прийти к выводу, что практически треть больных ревматоидным артритом оказываются резистентны к проводимому лечению, что вынуждает менять базисную противовоспалительную терапию, прибегать к таргетным или генно-инженерным биологическим препаратам, при этом время для предупреждения прогрессирования болезни может быть необратимо упущено. В последнее десятилетие набирает обороты генетическое прогнозирование эффективности лекарственной терапии, базирующееся на индивидуальных особенностях функционирования ферментативных систем, регулирующих различные этапы биотрансформации лекарственных средств. На сегодняшний день для внедрения персонализированного подхода к лечению ревматоидного артрита исследуются более десятка однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism – SNP) генов фолатного цикла, ответственных за метаболизм и механизм действия метотрексата. В нашей работе предпринята попытка установить взаимосвязь терапевтического ответа (эффективность и резистентность) на метотрексат с SNP гена GGH (gamma-glutamyl hydrolase) -401C>T (rs 3758149), координирующего процессы внеклеточного транспорта метотрексата. Группа исследуемых пациентов состояла из 85 больных с диагнозом «ревматоидный артрит», «наивных» по базисной противовоспалительной терапии, которым было инициировано лечение метотрексатом в дозе от 10 до 17,5 мг в неделю с последующей оценкой его терапевтической эффективности через 6 месяцев по динамике индекса DAS28, что позволило выделить группы «ответчиков» и «неответчиков». Далее всем пациентам выделенных групп проводилось молекулярно-генетическое типирование SNP GGH -401C>T методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. На основании проведенного исследования установлено преобладание частоты встречаемости гомозиготного генотипа ТТ (OR = 5,09; 95% CI 1,11-23,3; р = 0,037) у «неответчиков» на метотрексат, в отличие от «ответчиков», где наметилась тенденция (OR = 0,54; 95% CI 0,27-1,01; p = 0,087) к превалированию частоты аллеля С, что позволило идентифицировать их генетическими предикторами терапевтического ответа на метотрексат при ревматоидном артрите.

Об авторах

И. В. Девальд
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»
Россия

к.м.н., доцент кафедры терапии ИДПО; доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии

г. Челябинск



Е. А. Ходус
ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»
Россия

старший лаборант лаборатории учебных дисциплин кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии

г. Челябинск



Е. Б. Хромова
ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»
Россия

к.б.н., доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии

г. Челябинск



К. Ю. Мысливцова
Клиника профессора Кинзерского
Россия

Мысливцова Кристина Юрьевна - врач-ревматолог

454045, г. Челябинск, ул. Блюхера, 53а 

Teл.: 8 (950) 743-09-07



А. Л. Бурмистрова
ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»
Россия

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой микробиологии, иммунологии и общей биологии

г. Челябинск



Список литературы

1. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. 3-е изд. М.: МедиаСфера, 2006. 312 с. [Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Application of the application package STATISTICA. 3rd ed]. Moscow: MediaSphere, 2006. 312 p.

2. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 c. [Russian clinical guidelines. Rheumatology. Ed. by E.L. Nasonov]. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 448 p.

3. Сычев Д.А., Муслимова О.В., Гаврисюк Е.В., Косовская А.В., Кукес В.Г. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств // Terra medica, 2011. Т. 64, № 1. С. 4-9. [Sychev D.A., Muslimova O.V., Gavrisyuk E.V., Kosovo A.V., Kukes V.G. Pharmacogenetic technologies of personalized medicine: optimization of drug use. Terra Medica, 2011, Vol. 64, no. 1, pp. 4-9. (In Russ.)]

4. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J., Felson D.T., Bingham C.O. 3rd., Birnbaum N.S., Burmester G.R., Bykerk V.P., Cohen M.D., Combe B., Costenbader K.H., Dougados M., Emery P., Ferraccioli G., Hazes J.M., Hobbs K., Huizinga T.W., Kavanaugh A., Kay J., Kvien T.K., Laing T., Mease P., Ménard H.A., Moreland L.W., Naden R.L., Pincus T., Smolen J.S., Stanislawska-Biernat E., Symmons D., Tak P.P., Upchurch K.S., Vencovský J., Wolfe F., Hawker G. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Reum. Dis., 2010, Vol. 62, no. 9, pp. 2569-2581.

5. Chave K.J., Ryan T.J., Chmura S.E., Galivan J. Identification of single nucleotide polymorphisms in the human gamma-glutamyl hydrolase gene and characterization of promoter polymorphisms. Gene, 2003, Vol. 319, pp. 167-175.

6. Dervieux T., Kremer J., Lein D.O., Capps R., Barham R., Meyer G., Smith K., Caldwell J., Furst D.E. Contribution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenetics, 2004, Vol. 14, no. 11, pp. 733-739.

7. Halilova K.I., Brown E.E., Morgan S.L., Bridges S.L. Jr, Hwang M.H., Arnett D.K., Danila M.I. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? Int. J. Rheumatol., 2012, Vol. 2012, 978396. doi: 10.1155/2012/978396.

8. Lima A., Bernardes M., Azevedo R., Seabra V., Medeiros R. Moving toward personalized medicine in rheumatoid arthritis: SNPs in methotrexate intracellular pathways are associated with methotrexate therapeutic outcome. Pharmacogenomics, 2016, Vol. 17, no. 15, pp. 1649-1674.

9. Malik F., Ranganathan P. Methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis: a status report. Pharmacogenomics, 2013, Vol. 14, no. 3, pp. 305-314.

10. Muralidharan N., Sundaram R., Kodidela S., Chengappa K.G., Mariaselvam C.M., Misra D.P., Negi V.S. Folylpolyglutamate synthethase (FPGS) gene polymorphisms may influence methotrexate adverse events in South Indian Tamil Rheumatoid Arthritis patients. Pharmacogenomics J., 2019, Vol. 20, pp. 342-349.

11. Rhee M.S., Wang Y., Nair M.G., Galivan J. Acquisition of resistance to antifolates caused by enhanced gamma-glutamyl hydrolase activity. AACR, 1993, Vol. 15, no. 53, pp. 2227-2230.

12. Sandhu A., Ahmad S., Kaur J., Bhatnagar A., Dhawan V., Dhir V. Do SNPs in folate pharmacokinetic pathway alter levels of intracellular methotrexate polyglutamates and affect response? A prospective study in Indian patients. Clin. Rheumatol., 2018, Vol. 37, pp. 3221–3228.

13. Smolen J.S., Landewé R., Bijlsma J., Burmester G., Chatzidionysiou K., Dougados M., Nam J., Ramiro S., Voshaar M., van Vollenhoven R., Aletaha D., Aringer M., Boers M., Buckley C.D., Buttgereit F., Bykerk V., Cardiel M., Combe B., Cutolo M., van Eijk-Hustings Y., Emery P., Finckh A., Gabay C., Gomez-Reino J., Gossec L., Gottenberg J.E., Hazes J.M.W., Huizinga T., Jani M., Karateev D., Kouloumas M., Kvien T., Li Z., Mariette X., McInnes I., Mysler E., Nash P., Pavelka K., Poór G., Richez C., van Riel P., Rubbert-Roth A., Saag K., da Silva J., Stamm T., Takeuchi T., Westhovens R., de Wit M., van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 960-977.

14. Yamamoto T., Shikano K., Nanki T., Kawai S. Folylpolyglutamate synthase is a major determinant of intracellular methotrexate polyglutamates in patients with rheumatoid arthritis. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 35615. doi: 10.1038/srep35615.


Для цитирования:


Девальд И.В., Ходус Е.А., Хромова Е.Б., Мысливцова К.Ю., Бурмистрова А.Л. Полиморфизмы гена гамма-глутамилгидролазы – еще одна из возможностей предположить ответ на метотрексат при ревматоидном артрите. Российский иммунологический журнал. 2020;23(3):335-340. https://doi.org/10.46235/1028-7221-333-GHG

For citation:


Devald I.V., Khodus E.A., Khromova E.B., Myslivtsova K.Yu., Burmistrova A.L. Gamma-glutamyl hydrolase gene polymorphisms – another way to predict methotrexate efficacy in rheumatoid arthritis. Russian Journal of Immunology. 2020;23(3):335-340. (In Russ.) https://doi.org/10.46235/1028-7221-333-GHG

Просмотров: 72


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1028-7221 (Print)